O teste não invasivo para trissomias fetais, ou NIPT, do inglês noninvasive prenatal testing, analisa fragmentos de DNA fetal livre circulantes no sangue periférico materno, a fim de determinar se o feto apresenta risco alto para aneusomalia, como as síndromes de Down (trissomia do cromossomo 21), de Edwards (trissomia do cromossomo 18) e de Patau (trissomia do cromossomo 13), além de aneuploidias nos cromossomos sexuais, como as síndromes de Turner (monossomia do X), de Klinefelter (XXY), do XXX e do XYY. Para gestações de feto único, ainda não é feito para fetos concebidos por ovodoação.
O exame apresenta altas taxas de detecção para as trissomias dos cromossomos 21, 18 e 13, em torno de 98%, especificidade de 99,9%, valor preditivo positivo acima de 99,9% e valor preditivo negativo de 89,1% (Dar et al, 2022).
Um resultado positivo pode necessitar de outros exames confirmatórios, que são indicados mediante consulta médica e/ou aconselhamento genético.
INDICAÇÕES DO NIPT
Pode ser feito como exame de triagem em todas as gestações a partir de dez semanas de gravidez e não há limite superior de idade gestacional para sua realização. O exame tem mais utilidade em grávidas de alto risco, mas não há contraindicações para o baixo risco. Em 2017, o Colégio Americano de Ginecologistas e Obstetras reforçou a recomendação para indicá-lo principalmente nos casos de:
- Idade materna acima de 35 anos
- Alterações ultrassonográficas associadas às trissomias
- Filho anterior acometido por trissomia
- Pais com translocação robertsoniana balanceada, com risco aumentado de trissomia do 21 ou do 13
Em gestantes submetidas ao rastreamento combinado (idade materna, translucência nucal e perfil bioquímico materno) e classificadas como risco intermediário (1:101–1:1000), o NIPT entra como teste de triagem para selecionar o subgrupo que se beneficiaria da biópsia de vilo corial ou da amniocentese. Assim, as gestantes de alto risco fariam sempre o teste invasivo (biópsia de vilo corial ou amniocentese) e as do grupo de risco intermediário fariam primeiro o NIPT e, caso este viesse positivo, prosseguiriam a investigação (fluxograma).
Com tal estratégia, apenas 25% das pacientes teriam indicação de realizar o NIPT e 98% dos fetos com trissomia do 21, 18 e 13 seriam diagnosticados, com uma taxa de testes invasivos de 0,8%.
O NIPT convencional pode ser feito em gestações de feto único ou gemelares, incluindo casos de fertilização in vitro com ovócitos próprios ou doados, mas não em gravidezes de gêmeos em que houve óbito de um dos embriões/fetos. Além disso, nas gestações gemelares, o teste não avalia o sexo do feto nem os riscos de alterações nos cromossomos sexuais (X e Y).
O NIPT ampliado não pode ser realizado em gestações gemelares. Em gestações trigemelares ou mais, não há dados para embasar o uso do NIPT.
Interpretação do resultado
POSITIVO
Configura forte indicação de que o feto é afetado por uma das doenças investigadas.
A alteração, no entanto, deve ser confirmada por análise de cariótipo, razão pela qual se recomenda aconselhamento com especialista em Medicina Fetal.
NEGATIVO
Indica risco baixíssimo, mas não garante a ausência de anomalias em 100% dos casos.
Nessa situação, o monitoramento da gravidez continua normalmente.
INCONCLUSIVO
Para esses raros casos, a equipe médica do Grupo Fleury entra em contato com o médico para discutir o direcionamento diagnóstico mais adequado. A consulta com especialista em Medicina Fetal ou geneticista também pode ser útil para explicar o resultado e avaliar os exames complementares.
CASO O CASAL QUEIRA CONFIRMAR TESTE POSITIVO PARA TRISSOMIA DO 21:
É recomendado o cariótipo fetal, que já pode ser feito pela biópsia de vilo corial, independentemente dos achados ultrassonográficos, pois é considerado o método para essa alteração.
EM CASOS DE POSITIVIDADE PARA TRISSOMIA DO 18 E/OU DO 13:
Deve-se correlacionar o resultado com os achados ultrassonográficos.
Na ausência de malformações graves, pode-se optar pela amniocentese para evitar os mosaicismos placentários como causa de NIPT positivo.
O mesmo vale para positividade decorrente de monossomia do X.
EM CASOS DE ALTO RISCO PARA MONOSSOMIA DO X (SÍNDROME DE TURNER):
Até 90% dos fetos com síndrome de Turner apresentam translucência nucal (TN) aumentada.
Se a TN estiver dentro da normalidade, o valor preditivo do NIPT se reduz e o índice de falso-positivo aumenta, fazendo da amniocentese o melhor método para confirmação diagnóstica.
Se a TN estiver aumentada, a biópsia de vilo corial pode ser utilizada com essa finalidade.
Gestação com cromossomos sexuais alterados (XXX, XXY, XYY):
A opção do diagnóstico invasivo deve ser ponderada diante das baixas repercussões observadas na evolução clínica dos indivíduos com essas alterações.
No entanto, o valor preditivo positivo do exame é baixo, e o diagnóstico se torna aparentemente independente dos achados ultrassonográficos.
Fluxograma – COMO CONDUZIR FRENTE AOS RESULTADOS DO NIPT
- Resultado: Trissomia do cromossomo 21
→ Ultrassonografia normal → Biópsia de vilo corial
→ Ultrassonografia alterada → Biópsia de vilo corial - Resultado: Trissomias 13 ou 18 / Síndrome de Turner
→ Ultrassonografia normal → Repetir ultrassonografia
→ Ultrassonografia alterada → Amniocentese - Resultado: Inconclusivo
→ Ultrassonografia normal → Repetir NIPT
→ Ultrassonografia alterada → Aconselhamento em medicina fetal
Quando preferir o procedimento invasivo
Não há contraindicação para a realização do NIPT, mas em algumas situaç ões, os procedimentos invasivos clássicos são preferenciais em relação ao teste:
- ✔ TN igual ou superior a 3,5 mm, devido ao risco elevado de outras aneuploidias raras, não pesquisadas pelo NIPT.
- ✔ Suspeita ultrassonográfica de triploidia fetal.
- ✔ Malformações fetais maiores diagnosticadas na ultrassonografia, como holoprosencefalia, onfalocele e megabexiga.
- ✔ Bioquímica materna muito baixa (PAPP-A e beta-hCG livre inferiores a 0,3 MoM).
- ✔ Infecções congênitas.
NIPT AMPLIADO
O Fleury Genômica também possui em seu portfólio de exames o NIPT ampliado, teste que avalia, além das alterações numéricas nos cromossomos já mencionados, o risco de aneuploidias em todos os outros cromossomos e de algumas síndromes genéticas mais raras, associadas a microdeleções subcromossômicas, como:
- Síndrome de Wolf-Hirschhorn (microdeleção 4p16.3)
- Síndrome de Cri-Du-Chat (microdeleção 5p15.2)
- Síndrome de Angelman/Prader-Willi (microdeleção 15q11.2)
- Síndrome de DiGeorge (microdeleção 22q11.2)
Nesse exame, a acurácia é superior a 99,5%.
O NIPT ampliado pode ser feito a partir de 10 semanas de gestação, em gravidez de feto único espontânea ou de fertilização in vitro (ovócitos próprios apenas).
SÍNDROMES DETECTADAS EM CADA EXAME
| Síndrome | NIPT | NIPT ampliado |
|---|---|---|
| Síndrome de Down (trissomia do 21) | ✔ | ✔ |
| Síndrome de Edwards (trissomia do 18) | ✔ | ✔ |
| Síndrome de Patau (trissomia do 13) | ✔ | ✔ |
| Síndrome de Turner (monossomia do X) | ✔ | ✔ |
| Síndrome de Klinefelter (XXY) | ✔ | ✔ |
| Síndrome do triplo X (XXX) | ✔ | ✔ |
| Síndrome de Jacobs (XYY) | ✔ | ✔ |
| Síndrome de Wolf-Hirschhorn (4p16.3) | – | ✔ |
| Síndrome de Cri-Du-Chat (5p15.2) | – | ✔ |
| Síndrome de Angelman/Prader-Willi (15q11.2) | – | ✔ |
| Síndrome de DiGeorge (22q11.2) | – | ✔ |
| Demais cromossomos | – | ✔ |
Recomendações finais
Não há recomendações de sociedades médicas para realização do NIPT ampliado, mas o teste pode ser reservado para algumas situações:
- restrição de crescimento fetal abaixo do percentil
- cardiopatia fetal conotruncal
- associação com síndrome de DiGeorge (deleção 22q11.2)
- NIPT inconclusivo por alteração em alguma parte do genoma
- quando a gestante não aceita realizar biópsia de vilo corial ou amniocentese
NIPT COM ANÁLISE DE DOENÇAS RECESSIVAS
Realizado em parceria com a empresa BillionToOne e disponível no Fleury Genômica, o NIPT com análise de doenças recessivas avalia o risco fetal para doenças genéticas que afetam os órgãos, a exemplo de condições monogênicas com herança autossômico recessiva, como a fibrose cística (FC), a atrofia muscular espinhal (AME), e a anemia falciforme (AF), as alfa e beta talassemias e a doença hemolítica do feto ou do recém-nascido. Da mesma forma que nas outras versões do NIPT, o NIPT para análise de doenças recessivas pode ser feito a partir de 10 semanas de gestação e não há limite superior de idade gestacional para a coleta. No entanto, não é realizado para gestações gemelares. Também informa o sexo fetal.
Rastreamento de doenças autossômicas recessivas como diferencial
O Colégio Americano de Obstetrícia e Ginecologia recomenda a avaliação de casais portadores heterozigotos de um gene alterado associado a doenças autossômicas recessivas comuns, como a FC, a AME e as alfa e beta-hemoglobinopatias, durante o planejamento reprodutivo ou mesmo durante a gestação. Isso porque o reconhecimento de uma gravidez com alto risco para essas doenças graves e de manifestação precoce promove aconselhamento e seguimento direcionados, além de favorecer o diagnóstico e a instituição oportuna de tratamento no recém-nascido.
Tradicionalmente, essa pesquisa tem sido feita por exames genéticos que analisam o estado de portador heterozigoto para uma variante patogênica relacionada a essas condições em cada membro do casal, que investiram em um risco de 1 para 4 (25%) no bebê. O teste pré-natal não invasivo determina o risco aumentado para essas condições autossômicas recessivas uma vez que apresenta maior sensibilidade, sem necessidade de estabelecer o risco de até 9 para 10 para cada doença investigada e dispensa a amostra paterna, algumas vezes indisponível.
Rastreamento de Doenças Autossômicas Recessivas pelo Teste Pré-Natal Não Invasivo
Como é feito o rastreamento fetal para doenças autossômicas recessivas?
O teste avalia, por sequenciamento de nova geração (NGS), o estado de portador heterozigoto da mãe para FC, AME, AF, alfa e betatalassemias. Se a gestante é identificada como portadora de uma variante patogênica em um dos genes dessas doenças, examina a detecção de cfDNA no sangue materno por meio da tecnologia QCT e bioinformática, determinando o risco fetal para tais condições.
- Sensibilidade para condições monogênicas com padrão de herança autossômico recessivo: 93,3%
- Valor preditivo positivo: 48,3%
- Valor preditivo negativo: 99,4%
- Doenças avaliadas: FC, AME, AF, alfa e betatalassemias
O teste conta ainda com uma versão ampliada
O Fleury Genômica oferece ainda a versão ampliada do teste, que, além das condições autossômicas recessivas citadas, contempla aneuploidias, microdeleção 22q11 e antígenos fetais eritrocitários.
Aneuploidias
Teste pré-natal não invasivo com elevada acurácia para aneuploidias.
| Condição | Sensibilidade | Especificidade | Taxa de falso-positivo |
|---|---|---|---|
| Trissomia do 21 | 99,7% | 99,7% | <0,1% |
| Trissomia do 18 | >99,5% | >99,9% | <0,1% |
| Trissomia do 13 | >99,9% | >99,9% | <0,1% |
| Monossomia do X (Síndrome de Turner) | 97,3% | >99,9% | <0,1% |
| XXX (Síndrome do triplo X) | Reportada quando detectada | >99,9% | <0,1% |
| XXY (Síndrome de Klinefelter) | Reportada quando detectada | >99,9% | <0,1% |
| XYY (Síndrome de Jacobs) | Reportada quando detectada | >99,9% | <0,1% |
| Microdeleção 22q11.2 | >95% | >99,9% | <0,1% |
Sistema RhD e outros antígenos eritrocitários fetais
O teste pesquisa o antígeno D, além dos antígenos eritrocitários fetais C, c, E, Duffy (Fya) e Kell (K), exibindo mais de 99,9% de sensibilidade e especificidade, o que possibilita a identificação de risco para doença hemolítica do feto ou recém-nascido.
A análise traz maior critério para a recomendação de terapia com imunoglobulina anti-D para gestantes Rh-negativas. Uma vez que 40% dessas mulheres geram fetos também Rh-negativos, com o uso do teste pré-natal não invasivo, elas poderiam prescindir, naquela gestação, do tratamento com o imunobiológico.
IMPORTANTE:
O teste rastreia, mas não faz diagnóstico, de modo que resultados que indicam risco aumentado para determinada condição devem ser confirmados por outros exames.
Da mesma forma, não substitui os demais testes pré-natais de morbidades fetais, como o ultrassonográfico morfológico ou o perfil bioquímico fetal.
Fonte: Revista Médica Fleury